Retatrutide – un agonist triplu al receptorilor GIP, GLP-1 și glucagon în obezitate

Sursa: Jastreboff A.M. et al., The New England Journal of Medicine, 2023, 10.1056/NEJMoa2301972


Scopul studiului

De a evalua eficacitatea, siguranța și efectul dependent de doză al Retatrutide – un agonist triplu al receptorilor GIP, GLP-1 și glucagon – la adulți cu suprapondere și obezitate. Retatrutide este un agonist peptidic cu un timp de înjumătățire prelungit (~6 zile), permițând administrarea subcutanată săptămânală. Studiul își propune să stabilească gradul de reducere a greutății corporale și frecvența reacțiilor adverse la diferite doze.


Designul studiului

  • Tip: faza 2, dublu-orb, randomizat, studiu controlat cu placebo

  • Participanți: 338 adulți (IMC ≥30 sau IMC ≥27 cu o afecțiune însoțitoare)

  • Grupuri: Retatrutide 1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg (doze inițiale diferite – 2 sau 4 mg) și placebo

  • Durată: 48 de săptămâni (plus 4 săptămâni de monitorizare)

  • Administrare: subcutanată, 1 dată pe săptămână

  • Parametru primar: modificarea procentuală a greutății corporale la 24 de săptămâni

  • Parametri secundari: modificarea greutății la 48 de săptămâni, ≥5%, ≥10%, ≥15% reducere a greutății; siguranță și tolerabilitate


Rezultate cheie

Reducerea greutății

  • Modificarea procentuală medie a greutății la 48 de săptămâni:

    • 1 mg: −8.7%

    • 4 mg: −17.1%

    • 8 mg: −22.8%

    • 12 mg: −24.2%

    • Placebo: −2.1%

  • 100% dintre participanții la 8 mg și 12 mg au atins o reducere de ≥5%; 91–93% ≥10%; 75–83% ≥15%

  • 26% dintre participanții la 12 mg au atins o reducere de ≥30% a greutății

Indicatori cardiometabolici

  • Îmbunătățiri ale tensiunii arteriale, HbA1c, glicemiei a jeun, insulinei, colesterolului LDL

  • 72% dintre pacienții cu prediabet și-au restabilit normoglicemia

Siguranță

  • Cele mai frecvente reacții adverse: gastrointestinale (greață, diaree, constipație), dependente de doză, predominant ușoare până la moderate

  • Frecvența cardiacă: ușoară creștere până la 24 de săptămâni, apoi scădere

  • Fără hipoglicemii severe, carcinom medular sau hiperplazie a celulelor C


Concluzii

  • Retatrutide provoacă o reducere semnificativă, dependentă de doză, a greutății de până la −24.2% în 48 de săptămâni.

  • Îmbunătățește profilul cardiometabolic și controlul glicemic.

  • Reacțiile adverse sunt similare cu cele observate la agoniștii GLP-1 și GIP-GLP-1.

  • Potrivit pentru studii ulterioare (faza 3) la pacienții cu obezitate.


Limitări

  • Durată – 48 de săptămâni (lipsa datelor pe termen lung)

  • Populație predominant albă din SUA – generalizare limitată

  • Procent mic de participanți cu IMC <30


Semnificație practică

  • Retatrutide este un agonist triplu puternic al receptorilor GIP/GLP-1/glucagon cu potențialul de a asigura o reducere a greutății comparabilă cu chirurgia bariatrică.

  • O terapie promițătoare pentru a fi investigată în obezitatea fără diabet de tip 2.